三度房室传导阻滞(病例丨“一波三折”的三度房室传导阻滞,原因何在?)

三度房室传导阻滞
最近我院收治了一例三度房室传导阻滞的54岁男性患者,反复发作呼吸困难、气短,两肺呼吸音清,未闻及干湿性罗音,心肌酶、心肌三项指标显著增高。患者是急性心梗了吗?三度房室传导阻滞原因何在?让我们一起追根溯源。

作者:冯惠平 解俊敏
单位:河北大学附属医院
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病史
主诉:54岁男性患者发作性胸闷、气短5天。
现病史:患者于5天前出现发作性胸闷、气短,伴周身疼痛、乏力,双侧眼睑水肿、下垂,无明显胸痛及放射痛,无大汗、咯血,无恶心、呕吐,无发热,无咳嗽、咳痰,无反酸、烧心,无晕厥、黑矇,症状持续不缓解,遂来我院急诊就诊。患者的血常规、凝血四项、电解质、随机血糖大致正常,为求进一步诊治,急诊以“乏力待查”收入心脏科。
既往史:“胆囊切除术后”病史1年余;“肾盂尿路上皮癌”病史10个月,行右肾切除,并行化疗6期,特瑞普利单抗免疫治疗2次;否认高血压、糖尿病病史。
个人史:饮酒30余年,约每日半斤,否认吸烟嗜好。
家族史:父亲73岁死于“肝癌”。
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体格检查
体温36.4℃,脉搏50次/分,呼吸19次/分,血压125/71 mmHg。

发育正常,营养中等,神志清楚,问答切题,卧位,查体合作。双眼睑轻度肿胀,双眼上睑下垂;提上睑肌肌力:右眼1 mm,左眼0 mm;双眼眼球运动正常。口唇无紫绀。

双肺叩诊呈清音,肺肝相对浊音界位于右侧锁骨中线第5肋间,双肺呼吸音清,双肺未闻及干湿性啰音及胸膜摩擦音。心前区无隆起,心尖搏动不明显,未触及震颤。心界无扩大,心率50次/分,心律齐,心音低钝,各瓣膜听诊区未闻及杂音以及额外心音。无心包摩擦音及心包叩击音,P2=A2。

肝、脾于肋下未触及。双侧上肢肌力正常,双下肢肌力IV肌,无指凹性水肿。病理征未引出。

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辅助检查
急诊心电图(2020-01-31-15:09):窦性心律。图1. 心电图。

心电图(2020-01-31-18:55):窦律,三度房室传导阻滞。

图2. 心电图。

心肌三项:肌酸激酶同工酶(CKMB)192 pg/ml,肌红蛋白(Myo)>2000 pg/ml,心肌肌钙蛋白I(CTnI)8.73 ng/ml。

尿常规:隐血3+,尿蛋白2+。

D二聚体:2.04 mg/L。

肾功能:尿素氮14.4 mmol/L,肌酐153 μmmol/L。

血常规、凝血四项、电解质、随机血糖大致正常。

急诊超声心动图:左心室舒张末期内径(EDD)5.0 cm,左房内径(LA)3.4 cm,前室间隔运动幅度减低,主动脉瓣退行性病变,射血分数(EF)55%。

胸部CT:双肺散在炎症,食管裂孔疝。
图3. 胸部CT影像。

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初步诊断

1. 冠状动脉粥样硬化性心脏病
急性冠脉综合征 
心律失常 
三度房室传导阻滞 

2. 肾盂尿路上皮癌右肾切除术后
化疗及免疫治疗后 

3. 肾功能不全 
4. 食管裂孔疝
5. 双肺炎症

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治疗过程

给予低盐、低脂饮食,阿司匹林+替格瑞洛负荷量抗血小板聚集、阿托伐他汀调脂稳定斑块、雷贝拉唑抑酸保护胃粘膜、环磷腺苷营养心肌及改善循环等综合治疗。患者三度房室传导阻滞,给予异丙肾上腺素缓慢静滴提升心率,心电图如下。

图4. 心电图。

应用异丙肾上腺素后出现QRS波增宽,左束支传导阻滞,加速性室性自主心律,停用异丙肾。

患者急性心肌梗死不除外,但患者合并恶性肿瘤、右肾切除术后、肾功能不全,行冠脉介入检查及治疗风险高,向患者家属交代,家属商议后表示暂不行冠脉介入检查及治疗。

入院次日上午(2020-02-01-09:58),患者心室率28次/分,血压116/67 mmHg,植入临时起搏器。
图5. 心电图。

追问病史,患者患尿路上皮癌伴肉瘤样分化,于1月5日和1月22日先后两次应用特瑞普利单抗治疗,1月25日出现双侧眼睑水肿、下垂,1月31日出现胸闷、气短,稍活动即感气短,当日入院。

心肌三项,肌钙蛋白、心肌酶(CK、CHMB)异常增高,三度房室传导阻滞,心率下降速度快,考虑患者为免疫抑制剂相关心肌炎,停双联抗血小板治疗,给予甲泼尼龙琥珀酸钠180 mg静滴。

急请肿瘤内科会诊,肾癌患者应用免疫抑制剂特瑞普利单抗后出现双侧眼睑下垂、气短、胸闷,诉肢体乏力,心电图示三度房室传导阻滞,心肌三项增高,NT-proBNP增高。患者肾尿路上皮癌术后辅助化疗,PD-L1抑制剂治疗两周期,出现喘憋、气短,心电图及心肌酶急性进展表现。胸部CT示双肺散在炎性改变。

结合病史及治疗史,考虑免疫抑制剂相关性心肌炎、免疫抑制剂相关性肺炎。处理建议:(1)停用PD-L1抑制剂;(2)甲强龙1 g/d,治疗3~5天,监测心电图及心肌酶,采用超声心动图了解心脏功能。

行冠脉造影,冠脉未见狭窄和斑块。

辅助检查

血气分析:pH 7.41;PCO:45 mmHg,PO2:68 mmHg,PO2降低,给予舱外高流量吸氧。

痰涂片:白细胞<25/HP,余正常。

血脂:总胆固醇(TCH)5.01 mmol/L,甘油三酯(TG)2.95 mmol/L,高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)0.92 mmol/L,低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)3.53 mmol/L,A1/B100:0.96。

肝功能:总蛋白(TP)62 g/L,白蛋白(ALB)36 g/L,胆红素正常。

血糖:糖化血红蛋白5.4%,空腹血糖7.96 mmol/L。

肾功能:尿素氮18.7 mmol/L,肌酐165 μmol/L。

血钾:5.5 mmol/L。

NT-proBNP:5667 pg/ml。

血型:B型,RH阳性,RH(C) RH(e)4+。

内分泌九项:促肾上腺皮质激素(ACTH)降低,泌乳素增高,无血钠异常。

甲功五项:正常。

调整治疗方案如下:

(1) PO2低,舱外高流量吸氧,间断无创呼吸机辅助呼吸。
(2)甲泼尼龙琥珀酸钠500mg,bid,5天后减量。丙种球蛋白20g,连用3天。
(3)达肝素钠抗凝。
(4)空腹血糖增高(7.8mmol/ L),血钾5.5mmol/L,葡萄糖液加胰岛素降钾。
(5)患者咳白痰,给予乙酰半胱氨酸泡腾片祛痰,给予头孢西丁钠抗炎。
(6)给予维生素B1、甲钴胺营养神经。
(7)给予还原型谷胱甘肽保肝,雷贝拉唑抑酸保护胃黏膜。图6. 胸部、腹部、头颅CT扫描(2020-02-02):可见两肺散在炎症、双侧胸膜增厚、食管裂孔疝;与2020-01-31影像比较,双肺炎症加重,双侧胸膜新发增厚。颅脑CT平扫未见异常,肝右叶后下段囊肿。

根据痰培养药敏试验,换用哌拉西林他唑巴坦抗炎。

ANA谱、自身抗体谱、RF、免疫球蛋白、补体、ANCA均正常。
心电图(2020-02-03):恢复窦性心律,一度房室传导阻滞。

图7. 心电图。

应用甲强龙冲击治疗后,恢复窦性心律,房室传导阻滞恢复,完全性右束支传导阻滞(CRBBB)。
图8. 心电图。

图9. 复查胸部CT(2020-02-11):与2020-02-02扫描比较,双肺病灶有所吸收,双侧胸膜增厚程度减轻。

治疗后肌钙蛋白、NTproBNP、肌酐、天冬氨酸转氨酶(AST)、血糖恢复正常,左眼睑肌力恢复,给予甲泼尼龙口服,出院随诊。

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出院诊断

1. 免疫抑制剂相关性毒性免疫抑制剂相关性心肌炎
三度房室传导阻滞
一度房室传导阻滞
完全性右束支传导阻滞

2. 肾盂尿路上皮癌右肾切除术后
化疗及免疫治疗后 

3. 食管裂孔疝

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病例特点及预后

该患者多系统损害的临床表现总结如下。(1)中年男性,54岁,既往右肾尿路上皮癌右肾切除,应用特瑞普利单抗治疗2次后5天出现胸闷、气短。(2)急性起病,有明确肾癌应用免疫抑制剂特瑞普利单抗史,出现气短、胸闷、心肌三项、心肌酶显著增高,NT-proBNP增高;心电图示三度房室传导阻滞,心室率下降速度快,C4级;冠脉造影正常。(3)眼睑水肿,双眼睑下垂,左侧重。(4)尿蛋白3+,尿素氮、肌酐增高。(5)患者咳少量白痰,双肺散在炎症,复查胸部CT示双肺炎症加重,双侧胸膜新发增厚,白细胞增高,C反应蛋白增高,降钙素原正常。 (6)血糖增高,ACTH降低,泌乳素增高,血钠无异常。 (7)乏力,四肢、腰部肌肉疼痛,肌酶增高,双下肢肌力IV级。

本例患者应用特瑞普利单抗后,出现气短、呼吸困难、心律失常、肝肾功能异常、肺炎、眼睑下垂、血糖升高、乏力、肌痛、肌力下降,累及心、肺、肝、肾、肌肉等,导致免疫抑制剂相关性心肌炎、肺炎、肌炎、肝肾功能异常。免疫抑制剂相关性心肌炎、肺炎者的死亡率高,病情凶险,早期及时诊断,合理使用激素冲击治疗是关键。

给予该患者甲泼尼龙琥珀酸钠1 g/d冲击治疗,联合抗生素、保肝、营养神经等治疗,其肌钙蛋白水平迅速下降,三度房室传导阻滞完全恢复,肝肾功能恢复正常,肺炎消退,心肌炎和肌炎的症状逐渐减轻,改为甲泼尼龙口服,出院随访。

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延伸:免疫抑制剂相关性心肌炎

2018年12月17日,国家食品药品监督管理局有条件批准首个国产PD-1单抗——特瑞普利单抗注射液上市,用于治疗既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤。 

PD-1抑制剂毒性

1. 心脏毒性:心包炎、心肌炎、心肌梗死。

2. 肺毒性:1.8%患者出现免疫抑制剂相关性肺炎。

3. 肾脏毒性:0.8%患者出现免疫抑制剂相关性肾炎。

4. 肝脏毒性:3.5%患者出现免疫抑制剂相关性肝炎,至发生的中位时间1.4个月,中位持续1.6个月。

5. 神经毒性:脑炎、脑膜炎、脊髓炎、脑膜脑炎、神经炎、格林巴利综合征、脱髓鞘、重症肌无力综合征、风湿性多肌痛症、神经麻痹、自身免疫性神经病变(包括面部及外展神经麻痹)。

6. 肌炎、肌痛。

7. 眼疾病:虹膜炎、葡萄膜炎、角膜炎。

8. 内分泌毒性:12.9%患者发生甲状腺功能减退,4.8%患者发生甲状腺功能亢进,2.8%患者出现高血糖症或1型糖尿病,0.3%患者出现免疫相关肾上腺病皮质功能不全,0.2%患者出现3级免疫抑制剂相关性垂体炎。

9. 类风湿骨骼肌毒性:多发性肌炎、关节炎、横纹肌溶解症、运动功能障碍。 

10. 血液及淋巴系统疾病:溶血性贫血、血小板减少性紫瘢、再生障碍性贫血、组织细胞增生性坏死性淋巴结。

免疫抑制剂相关性心肌炎

PD-1等免疫检查点抑制剂引起心肌炎并发症的发生率在1%左右,虽然比例不是很高,但死亡率很高,需要高度警惕。有研究表明,一些患者在心肌炎发作前仅接受一次或两次免疫药物治疗,有些患者在开始用免疫检查点抑制剂治疗时便出现心肌炎。此外,可同时发生其他严重免疫相关不良事件,最常见的是肌炎和重症肌无力。

免疫抑制剂相关性心肌炎的特点

1. 发生率越来越高,病死率极高,高达42%。

2. 大多数患者之前无心脏病史。75%的患者没有心脏相关的疾病,没有同时服用治疗心脏病或糖尿病的药物。57%的患者接受PD-1抑制剂单药治疗。

3. 从接受PD-1抑制剂到发生严重心肌炎的中位时间是27天,76%患者的心肌炎在用药6周内出现,间隔时间最短的只有5天。

4. 异常的心电图包括非特异性ST段和T波异常、传导异常(如束支传导阻滞和房室传导延迟),以及所有类型的心律失常。

5. 收缩功能正常并不预示生存率高。预后较差的患者更容易出现严重的传导延迟或室性心律失常。在这些心肌炎患者中,可能很快出现心室功能、心腔大小和厚度变化,可出现局部室壁运动异常,需要重复超声心动图检查。

6. 心肌内膜活检仍是诊断心肌炎的“金标准”。为了优化诊断准确性并减少局灶性心肌炎的采样误差,应在病程早期进行心内膜活检,收集多个标本。

7. 心脏磁共振(CMR)已成为无创评估可疑患者心肌炎症的主要工具。

8. 心肌炎单独发生或与其他免疫相关的不良事件同时发生,如肌炎、重症肌无力、严重皮疹、肠炎等。

免疫检查点抑制剂(ICI)相关心脏毒性的严重程度可分为以下四级。1级,无症状,实验室检查异常,如心脏生物标志物检测或心电图异常;2级,症状轻微,异常筛查测试;3级,症状轻微,中度异常测试;4级,包括中重度代偿失调,需要静脉药物治疗或干预措施,或危及生命的疾病;详见下表。

表1. ICI 相关心脏毒性分级

高剂量的皮质类固醇激素(如甲泼尼龙1 g/d,使用3~5天,接着泼尼松1 mg/kg)是急性期的第一线治疗。在对大剂量类固醇没有立即反应的患者中,考虑使用其他药物,如霉酚酸酯、英夫利昔单抗或抗胸腺细胞球蛋白、大剂量静脉内免疫球蛋白或免疫吸附、血浆置换等疗法。

随着肿瘤免疫治疗研究的深入,免疫抑制剂的使用会越来越广泛,其所导致的心肌炎也将越来越多。医生要善于发现隐藏在癌症免疫治疗背后的“杀手”,即免疫抑制剂相关性心肌炎,监测肌钙蛋白,早期发现,及时有效治疗,让免疫抑制剂造福更多患者。

参考文献
1. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》.
2. Prevel R,Colin G,Cales V,et al. Third degree atrio-ventricular blockade during a myocarditis occurringunder anti-PD1 : Case report and literature review. Rev Med Interne. 2020 Jan 23.
3. Mahmood SS,Fradley MG,Cohen JV,et al. Myocarditis in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitors. J Am Coll Cardiol. 2018Apr 24;71(16):1755-1764.
4.TajiriK, Aonuma K, Sekine I. Immunecheckpoint inhibitor-related myocarditis. Jpn J Clin Oncol. 2018 Jan1;48(1):7-12.

       专家介绍        

冯惠平,医学博士,现任河北大学附属医院心内科主任医师,从事冠心病、心室重构、心力衰竭等基础和临床研究,在中文核心期刊发表文章20余篇。

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